در کنترل کیفی دارویی Residual solvents یا حلال های باقی مانده به ترکیبات شیمیایی فرار ارگانیک ای گفته میشود که در فرایند تولید یک دارو یا ماده اولیه مورد استفاده قرار میگیرند. اگر این حلال ها به صورت کامل از محصول نهایی حذف نشده باشند به عنوان Residual solvents یا حلال های باقی مانده شناخته میشوند. حلال های باقی مانده یکی از انواع Impurity یا ناخالصی در نمونه های دارویی است. به همین دلیل است که در فرایند تولید فراورده دارویی بایستی در انتخاب حلال دقت زیادی به کار گرفته شود تا از باقی ماندن حلال در محصول نهایی و در نهایت کاهش بازده تولید محصول پیشگیری شود. به همین دلیل است که حلال یک نقطه حساس در طراحی فرایند تولید یک فراورده دارویی به شمار میرود.
بررسی حلال باقیمانده در ترکیبات دارویی با استفاده از دستگاه های کروماتوگرافی مانند کروماتوگرافی گازی و کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا HPLC قابل انجام است که بر اساس نوع دارو و حلال های استفاده شده در فرایند تولید ترکیب دارویی دستگاه و متد ارزیابی انتخاب میشود.
حلال استفاده شده در فرایند تولید، عملا هیچ مزیت درمانی نداشته و به همین علت حضور این حلال در محصول نهایی نه تنها ضرورتی ندارد حتی میتواند خطر آفرین باشد. به همین دلیل بر اساس استانداردهای GMP حلال استفاده شده در فرایند تولید بایستی تا حد امکان از محصول نهایی خارج شود. در استانداردهای تولیدی هر دارو حداکثر میزان مجاز باقی مانده حلال در نمونه مشخص شده است و بایستی این میزان توسط تولید کننده رعایت شود.
حلال های کلاس 1 : حلال هایی که نباید استفاده شوند
در این میان حلال به دسته های مختلف طبقه بندی میشوند و برخی از حلال ها که خواص سمیت شناخته شده ای دارند در کلاس 1 حلال ها قرار گرفته و نه تنها حضور این حلال ها به عنوان باقیمانده در ترکیب نهایی دارویی مجاز نیست بلکه بایستی تا حد امکان از این حلال ها در مراحل تولید دارو استفاده نشود.
بایستی در تولید مواد دارویی، مواد جانبی یا محصولات دارویی از استفاده از حلال های کلاس 1 اجتناب شود، مگر اینکه استفاده از آنها در ارزیابی ریسک و فایده قویاً توجیه شود.
بنا بر تعریف فارماکوپه حلال های دسته 1 شامل موراد زیر هستند :
- Known human carcinogens
- strongly suspected human carcinogens
- environmental hazards
از حلال های کلاس 1 میتوان به موارد زیر اشاره کرد :
Benzene
Carbon tetrachloride
1,2-Dichloroethane
1,1-Dichloroethene
1,1,1-Trichloroethane
حلال های کلاس 2 : حلال هایی که باید استفاده از آنها محدود شود
حلال های کلاس 2 نیز حلال های سمی هستند. اما شدت سمیت آنها کمتر از حلال های دسته 1 است. حلال هایی که برای حیوانات سرطان زا هستند و یا ممکن است جزو عوامل ایجاد سمیت یا تراتوژن در حیوانات باشند در این دسته قرار میگیرند. حلال هایی که مشکوک به ایجاد مسمومیت های برگشت پذیر هستند نیز در این دسته قرار میگیرند.
تعریف دقیق این حلال ها در فارماکوپه آمریکا ( USP ) به صورت زیر است :
- Nongenotoxic animal carcinogens or possible causative agents of other irreversible toxicity, such as neurotoxicity or teratogenicity.
- Solvents suspected of other significant but reversible toxicities
از معروف ترین ناخالصی های حلال باقیمانده دارویی میتوان به لیست زیر اشاره کرد :
Acetonitrile
Chlorobenzene
Cyclohexane
cis-1,2-Dichloroethene
trans-1,2-Dichloroethene
1,4-Dioxane
Ethylbenzene
Methanol
Methylcyclohexane
Methylene chloride
Tetrahydrofuran
Toluene
m-Xylene
o-Xylene
p-Xylene
حلال های کلاس 3 : حلال های با پتانسیل سمیت پایین
استفاده از این حلال ها در فرایند تولید دارو یا ماده موثره دارویی در موارد مورد نیاز مجاز است. این حلالها برای نسان سمی نیستند و مشکلی از نظر سلامتی برای انسان ایجاد نمیکنند. میزان Permitted Daily Exposure (PDE) حلال های دسته 3 برای انسان 50 میلی گرم در روز است.
از حلال های متداول کلاس 3 میتوانیم به موارد زیر اشاره کنیم :
Acetone
Anisole
1-Butanol
2-Butanol(sec-butylalcohol)
2-Butanone(MEK)
Butylacetate
Diethylether(ethylether)
Dimethylsulfoxide(DMSO)
Ethanol
Ethylacetate
Ethylformate
(C7)n-Heptane
Isobutanol(2-methyl-1-propanol)
Isobutylacetate
Isopropylacetate
Methylacetate
3-Methyl-1-butanol(isoamylalcohol)
4-Methyl-2-pentanone(MIBK)
Methyl-tert-butylether(MTBE)
1-Pentanol
1-Propanol
2-Propanol(isopropanol)
Propylacetate
