ناخالصی ها میتوانند تاثیرات منفی ای را در پایداری، ایمنی و بازده ترکیب دارویی داشته باشند. تست impurity یا بررسی ناخالصی در ترکیبات دارویی، برای شناسایی و بررسی میزان ناخالصی های موجود در فراورده دارویی مانند پروتئین های وابسته، ترکیبات حاصل از شکست ماده اصلی و ناخالصی هایی که در مراحل تولید و یا پس از تولید به محصول وارد شده اند مورد استفاده قرار میگیرد.
ناخالصی های شیمیایی
ناخالصی های شیمیایی به سه دسته کلی قابل تقسیم بندی هستند:
- ناخالصی های ارگانیک
- ناخالصی های غیر ارگانیک
- باقی مانده حلال ها
این ناخالصی ها میتوانند حاصل ترکیبات مورد استفاده در فرایند های تولید و یا استخراج بوده و حتی ممکن است در مراحل بسته بندی به ترکیب دارویی وارد شده باشند.
اگریگیت ها ( Aggregates )
اگریگیت ها ( Aggregates ) یکی از انواع شایع و دردسر ساز در ترکیبات دارویی پروتئینی به شمار میروند که میتوانند به صورت دایمر یا اولیگومرهای محلول و یا نامحلول ظاهر شوند. گاهی این اولیگومرها به صورت ساختارهای قابل مشاهده با چشم ظاهر میشوند.
یک اگریگیت پروتئینی حتی در مقادیر ناچیز میتواند موجب واکنش های ایمونولوژیک بسیار شدید و کشنده شود. به همین دلیل بایستی به پروتئین های اگریگیت به عنوان یک ناخالصی دارویی توجه ویژه ای شود.
پروتئین های سلول میزبان یا Host Cell Proteins
ناخالصی های شیمیایی در ترکیب پروتئینی میتواند موجب بلوکه شدن و یا اختلال در عملکرد پروتئین اصلی شده و پتانسیل درمانی یا بازده دارو را در بدن بیمار به شدت کاهش دهد. همینطور ممکن است برخی از ناخالصی ها عملکرد پروتئین درمانی را به نحو غیر قابل کنترلی افزایش داده و برای مصرف کننده خطرساز خواهند شد.
برخی از Impurity ها مانند پروتئین های سلول میزبان یا host cell proteins ، میتوانند تحریک کننده سیستم ایمنی بوده و یا با رفتاری مشابه ادجوان ها ( adjuvant ) ، سلول های ایمنی میزبان را نسبت به پروتئین درمانی تحریک کرده و موجب خنثی شدن ترکیب دارویی در بدن بیمار به واسطه سیستم ایمنی شوند.
پروتئین های سلول میزبان ( Host Cell Proteins ) همچنین میتوانند شامل آنزیم هایی مانند اکسیداز و لیپاز باشند و پروتئین درمانی را در طی گذشت زمان تخریب کرده و موجب کاهش پایداری ترکیب دارویی شوند. علاوه بر این ناخالصی از نوع پروتئین های سلول میزبان میتواند در مراحل ارزیابی عملکردی دارو نیز اختلال ایجاد کرده و در این تست ها فعالیت پروتئین اصلی را تقلید کرده، در نتیجه باعث ایجاد خطا در فرمولاسیون دارویی بشوند.
ناخالصی های با مقادیر اندک
برخی ناخالصی ها ممکن است اندک بوده و یا واکنش بسیار خطرناکی را در بدن ایجاد نکنند، با این وجود هیچ ناخالصی از در ترکیب دارویی، بویژه داروهای تزریقی، قابل پذیرش نیست. به عنوان مثال میزان کم از ترکیبات اکسید کننده میتوانند تغییرات ناخواسته در رنگ دارو را ایجاد کنند و برای فرد مصرف کننده خطری نداشته باشند. البته میزان کم، دلیل بر خطرساز نبودن نیست و در موارد متعددی مشخص شده که میزان بسیار کمی از ترکیبات فلزی میتواند موجب اگریگیت شدن پروتئین درمانی شده و موجب کاهش فعالیت دارو و یا رویدادهای خطرساز دیگری که در بخش پروتئین اگریگیت به آن اشاره شد شود.
منایع عمده ناخالصی
ناخالصی ها به صورت عمده از دو منبع ایجاد میشوند:
- ناخالصی های مرتبط با محصول یا Product-related impurities
- ناخالصی های مرتبط با پروسس یا Process-related impurities
ناخالصی های مرتبط با محصول میتوانند یک واریانت از محصول ( Product Variant ) باشند که حاصل تغییر در توالی آمینو اسیدی یا مدیفیکیشن های بعد از ترجمه ناخواسته در فرایند تولید پروتئین هستند. این واریانت ها عملا همان پروتئین دارویی هستند که در بخش هایی تغییر کرده اند و ممکن است فعالیت بیولوژیک مورد نظر ما را در حد کمتر یا بیشتر از حد انتظار از خود نشان دهند.
ناخالصی های مرتبط با پروسس، ترکیباتی هستند که در فرایند تولید محصول، رشد سلول تولید کننده، استخراج پروتئین و تخلیص آن به کار رفته اند و بایستی از محصول نهایی حذف شوند. مقادیر اندک باقی مانده از این ترکیبات، یک Impurity دردسرساز در محصول نهایی هستند. از ناخالصی های مرتبط با پروسس شایع میتوانیم به سورفکتانت ها، فاکتورهای رشد، ترکیبات غیر فعال کننده ویروس ( viral Inactivation agents ) و عوامل متصل شونده به ستون کروماتوگرافی اشاره کرد.
آلودگی ویروسی
وقتی از سلول برای تولید یک ترکیب دارویی استفاده میکنیم، بایستی انتظار مهمان های ناخوانده را در ترکیب دارویی خود داشته باشیم. گاهی ویروس ها، به عنوان یک عامل آلوده کننده میتوانند وارد فرایند تولید شده و برای ما ایجاد دردسر کننده.
اگرچه ویروس ها یک عامل آلوده کننده فرایند تولید بوده و فرایند کنترل و مهار آلودگی ویروسی بایستی در مرحله تولید مد نظر قرار گیرد، اما از منظر کنترل کیفی فراورده نهایی، آلودگی ویروسی و یا ترکیبات ویروسی بایستی به عنوان یک ناخالصی مورد ارزیابی قرار گیرد.
تست سنجش ناخالصی دارویی
تست ناخالصی یا Impurity عموما فرایندی پیجیده و دقیق بوده و نیازمند تیم متخصص و با تجربه بوده و تیم کنترل کیفی بایستی بتواند روش و دستگاه مورد نیاز برای ارزیابی ناخالصی را به درستی انتخاب کرده تا نتیجه صحیح و قابل اعتماد را دریافت کند. همچنین بر اساس استانداردهای بین المللی برخی از فرم های دارویی دارای مقادیر مشخص و مجازی از ناخالصی ها مانند واریانت های پروتئینی هستند که در این موارد بر اساس روش های استاندرد ناخالصی مربوطه مشخص شده و به صورت تفکیک شده گزارش خواهد شد.
آرک زیست آزما با تکیه بر کادر توانمند و با تجربه خود و امکانات و تجهیزات به روز و پیشرفته آماده ارائه خدمات ارزیابی Impurity در انواع ترکیبات دارویی و بهداشتی بر اساس استانداردهای بین المللی می باشد.
